话说在很久很久之前(故事的开场发生在第一集《怪物史莱克》的前面)的遥远王国里,一个叫Rumpelstiltskin(沃尔特·道恩配音)的精灵本来正得意的计划着一件"好事儿":他能够解除菲欧拉公主(卡梅隆·迪亚茨配音)的怪物魔咒,而他想要换取的,则是整个遥远王国的统治权。本来他已经成功的威逼利诱菲欧拉国王和王后交出统治权,可是,一个胖乎乎的绿头怪却解除了菲欧拉的魔咒,而且,还让菲欧拉一直心甘情愿的做一名怪物!于是Rumpelstiltskin的计划完全砸锅,气急败坏的他决定再计划一个名为"向史莱克复仇!"的阴谋……
若干时日过去了(现在,故事又发生在《怪物史莱克3》之后),史莱克(麦克·梅尔斯配音)开始了他平静而无聊的生活,每天就是无所事事,还有和川流不息的游客们的合照……史莱克开始有些怀念起原来做怪物的日子了。正在这时候,他成功的解救了在马车事故里"险些身亡"的Rumpelstiltskin,Rumpelstiltskin为了"报答"史莱克,递给他一份契约,并且告诉他,只要签下这份契约,就可以让史莱克再做一天的怪物。开心的史莱克毫不犹豫的签下了这份名为"一天换一天"的协议。结果,意想不到的事情发生了……
Rumpelstiltskin的魔法起效了,史莱克重新变成人见人恨的怪物,但是整个世界都被改变了:怪物们都被新的遥远国王抓了起来,这位新国王就是Rumpelstiltskin,而驴子成了国王的马车夫,姜饼人成了角斗士,穿靴子的猫胖得连跑几步路都上气不接下气,菲欧拉公主更是根本不认识史莱克……Rumpelstiltskin告诉史莱克,这个世界已经彻底改变了,史莱克是不属于这个世界的人,24小时一过,史莱克就会彻底从世界上消失掉。于是,为了拯救世界……当然,更重要的是拯救自己,史莱克踏上怪物斗精灵的险恶之路……